法布里病
概述：本病又称弥漫性血管角质瘤、遗传性营养不良类脂沉积症、Fabry-Anderson病等，是一种罕见的遗传性疾病。它是由于α-半乳糖苷酶缺乏，导致酰基鞘氨醇己三糖苷积存，因而引起全身皮肤、内脏发生血管角质瘤，出现发作性疼痛、感觉异常及全身症状，如蛋白尿、水肿、肾功能衰竭和血管异常等。
流行病学
流行病学：本病最早由Fabry(1898)报告，并描述了其病理改变及系统性受累的临床特征。女性携带男性发病。其病态基因来自杂合子母亲，仅有少数病例是因新近发生基因突变。女性携带者的第2代中，男孩发病的可能性是50%，女孩作为病态基因携带者的可能性也是50%。女性携带者本身有的在成年之后才出现轻型症状，如角膜浑浊和皮肤症状等。患病男性的第2代中，所有女孩都是病态基因携带者，所有男孩均正常。发病多见于5～15岁。
病因
病因：本病的病因是X染色体携带的伴性隐性遗传。
发病机制
发病机制：病态基因位点在Xg基因附近。先天性细胞内溶酶体α-半乳糖苷酶缺乏是发生本病的病因。该酶可催化酰基鞘氨醇己三糖苷末端的半乳糖分子裂解，进一步使酰基鞘氨醇己三糖苷被分解利用。该酶缺乏时，病人血及尿中酰基鞘氨醇己三糖苷即增加，并累积在全身中、小血管与组织内，损害器官之构造与功能。
病理特征为全身各种组织细胞内存在的细胞质包涵体均含有结晶性黏脂物质。在受累的皮肤和黏膜部位，真皮上部有一层上皮细胞和扩张、充满血凝的小血管，并在各种类型细胞内存在包涵体，即血管内皮细胞、平滑肌细胞、表皮细胞、汗腺上皮细胞和神经膜细胞。包涵体呈PALS，苏丹黑染色阳性。外面包有一层膜，对酸性磷酸酶呈阳性反应，从而表明包涵体具有溶酶特征。在电镜下检查，包涵体显示为亲水性成层结构，这种结构有的像髓磷脂样呈同心圆排列，有时可见“斑马小体”。
肾内的黏脂沉积首先发生于肾小球内皮细胞和上皮细胞、亨利襻上皮细胞和远曲肾小管上皮细胞，以后发生于近曲小管上皮细胞和结缔组织细胞。在肝实质细胞、库普弗细胞、脾网状细胞、心肌细胞都可见有包涵体。在其他系统上皮细胞如呼吸道、消化道、泌尿道及网状内皮系统，也可见有这种包涵体。
神经系统的病理改变主要为血管异常，神经细胞和胶质细胞内无包涵体，但在自主神经的神经节细胞内可见有包涵体。
临床表现
临床表现：
1.皮肤损害 是本病的早期表现，可早至6～9岁时就出现，但多数发生在青春期。皮损为弥漫性血管角质瘤，即为散在性或成簇的圆形或卵圆形青红色乃至黑色痣样小丘疹，其大小为2～4mm不等。它是由于真皮浅层小血管扩张而引起的，压之不退色。开始主要分布于阴囊、阴茎和大腿内侧，以后可发生于脐周、骶部、肘、手指、髋两侧和口腔黏膜。另一种皮损为分布于腋窝、上胸部和其他部位的毛细血管扩张。个别病例，四肢和胸部可出现结节性红斑样皮损，或出现眼眶、足部肿胀。皮肤损害常与疼痛发作同时发生，并有30～40岁后加重及浅表皮肤血管
血栓形成倾向。血管角质瘤主要见于男性病人，但亦可见于少数杂合子女性病人。皮损通常不累及面部和眼。
2.骨、关节损害 骨骼变化少见，可出现关节运动受限。肘或腕关节运动受限可引起局部肌肉失用性萎缩。部分病例手指挛缩。急性发作期，多有关节及肌肉疼痛。
3.心肾病变 约l/3病人有心肌、冠状动脉及大血管受累，表现为
心律失常、瓣膜病变及心肌梗死等，有时可发生心力衰竭。
大部分病人肾脏受累，表现为中度蛋白尿、多尿、低比重尿、踝关节水肿。尿中出现红细胞、管型是肾脏受累的最早信号。随着年龄的增长，肾功能不全也进行性加重，可发生高血压、贫血和氮质血症。
4.神经系统病变 脑血管受累可引起癫痫发作、偏瘫、失语、偏身感觉低下及
脑出血。此外，尚可出现
头痛、梅尼埃综合征、
共济失调、眼颤、构音障碍、视力障碍。自主神经系统病变可出现恶心、呕吐、
腹泻和汗液减少。
5.眼部病变 最常见的改变为角膜浑浊。裂隙灯检查显示为角膜浅层有旋涡状浑浊，有从角膜中心向周缘走行的不同程度的浑浊条纹。结膜及视网膜血管怒张、迂曲，并伴有节段性扩张。半数病人有后囊性白内障。
6.其他 性腺发育不良，性欲和生殖力下降，这可能与睾丸受累有关。
并发症
并发症：
1.皮肤损害时，有30～40岁后加重及浅表皮肤血管
血栓形成倾向。
2.神经系统病变时可并发梅尼埃综合征。
实验室检查
实验室检查：
1.血常规及血沉 周围血象可有轻度正细胞性正色素性贫血及血沉增速。
2.尿常规 多有蛋白尿、血尿和管型尿，还可伴有低比重尿。
3.生物化学检查 当肾功能衰竭时，可有BUN及尿酸升高。
4.骨髓象 骨髓涂片检查可见有大巨噬细胞，其内有脂质颗粒。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.X线检查 胸片常见有高血压心脏病、心脏扩大和心力衰竭征象。肾盂造影显示肾功能不良。肠道受侵犯可导致肠黏膜增厚、结肠袋消失。
2.心电图检查 心电图改变为心肌缺血和心律失常，如间歇性窦房阻滞、室上性逸搏等。
诊断
诊断：有典型症状者诊断不难。近年来常使用α-半乳糖吡啶呋喃糖苷的人工基质来进行白细胞和皮肤成纤维细胞酶的测定。此外，也可通过测定糖沉淀中糖脂的含量而得到确诊。产前诊断也很重要，早在妊娠第11周就可根据羊水细胞酶的活性作出诊断。
鉴别诊断
鉴别诊断：本病需与下列几种疾病鉴别：
1.遗传性出血性毛细血管扩张症 与本病不同之处是皮损略大，数量多，外形极不规则，不波及下半身，也无发作性疼痛和发热。
2.Fordyce血管角质瘤 见于30岁以上的男性，皮损局限于阴囊。
4.尚未出现典型皮疹的小儿病例，需注意与风湿热或其他胶原病鉴别。
治疗
治疗：关节痛和周围神经痛可用苯妥英钠缓解症状。对于心力衰竭和肾功能衰竭者，可予对症处理。酶补充疗法已初步获得成功，可将从小肠、胎盘和尿中提出的酶给予注射。但目前该疗法仍在试验阶段，尚难广泛应用于临床。
近年对Fabrys病的治疗进行了大量的研究，以寻求病因治疗，但目前还在探索中。至今本病主要为对症及支持疗法，特别是在疼痛和发热期间。主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。
1.基因治疗和去除酶解物治疗 美国生物学评估和研究中心(CBER)2003年批准了Genzyme公司生产的Fabrazyme(agalsidase beta，agalsidase-ß)，并用于Fabrys病患者。Fabrazyme是经基因工程制出的α-半乳糖苷酶A，代替了患者体内缺乏脂肪代谢酶。临床试验显示Fabrazyme能通过弥补溶酶体酶的缺陷，启动积聚的脂质分解，定期清除器官、细胞内的脂肪沉积，缓解患者的疼痛症状，改善心脏功能和稳定肾功能，但仍不能逆转已存在的肾脏损害。尽管Fabrazyme在美国刚被批准，但它在欧洲的应用已有2年，在对58人的研究中，每2周静脉用药1次，可明显清除2/3患者肾脏和其他组织的脂肪积聚，患者疼痛症状也有明显减轻，摆脱了麻醉镇痛药，获得了较好的疗效。Fabrazyme的有效性研究和最终是否对患者有益，还有待进一步的研究。因Fabrazyme有一些严重的副作用，包括疼痛的输液反应和变态反应。美国食品及药品管理局(FDA)提醒在患者输液时应仔细监测注意临床副反应。其他提高酶活性的方法包括：如输正常人
血浆、移植胎儿肝、
血浆置换、输注白细胞、血小板、胎肝等，效果尚不肯定。
2.肾移植 进入终末肾衰后可作透析或肾移植对肾衰竭的患者有效。新近发现肾移植后，尽管α-半乳糖苷酶活性并无明显上升，但在改善患者尿毒症症状的同时尚改善了全身脂质代谢。有报道在移植肾上又发现糖鞘脂沉积，但此沉积慢而轻微，对移植肾危害不大。由于移植肾提供了α-半乳糖苷酶，部分患者移植后肾外表现有所改善。
对法布里病肾移植患者要多加注意，因其常有不可预期的高死亡率(1年和5年的死亡率分别为43%，47%)；这多是由于脓毒血症所致，现无证据表明法布里病肾功能衰竭患者的细胞和体液免疫系统与其他尿毒症患者有什么不同。尽管典型的糖鞘脂包涵体会在移植肾中再次出现，但程度和严重性少有临床意义。
3.对症治疗 主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。疼痛对
加巴喷丁(
Neurontin)、
卡马西平或鸦片类药物反应差；阿司匹林可应用治疗；高血压可用血管紧张素转换酶(ACE)抑制药。对脂肪不耐受者，可应用专为脂肪吸收功能障碍者配制的Lipisorb液。此外，活血化瘀的中药可能对控制本病的症状有所帮助。
预后
预后：反复进行性发作，最后可导致尿毒症、心力衰竭而死亡。
预防
预防：
1.为了提高人口素质，针对个体，必须采取有效的预防措施，避免遗传病后代的出生(即实行优生)和遗传变异的发生及早做婚前检查、遗传咨询、产前检查和遗传病的早期治疗。
2.正确对待遗传病、了解发病概率，采取正确的预防、治疗措施。
(1)纠正代谢紊乱。
(2)纠正酶活性异常。
